中国战略新兴产业融媒体见习记者 李子吉

mRNA技术因为新冠疫苗而备受公众关注，但这种关注在某种意义上掩盖了此种技术更广泛的医学意义。若新冠肺炎疫情消退，mRNA新冠疫苗市场必然随之萎缩，mRNA技术是会“昙花一现”，还是在其他领域继续“大显神威”呢？

自2020年新冠肺炎疫情席卷全球，“疫苗”这一关键词就一直是全民关注的焦点，其中，mRNA疫苗更是在这场全球抗疫战中大放异彩。

mRNA技术的研究最早可追溯到1990年，但由于当时技术受限，mRNA具有不稳定、在组织内易被降解、细胞吸收率较低等缺陷，其研发进展缓慢。从21世纪初开始，伴随着化学合成、纳米材料制造水平的提升，mRNA合成、修饰和递送技术逐渐成熟。2020年，mRNA疫苗基于在研发时间上的巨大优势，广泛为大众所熟知，引发新一轮研发热潮，还荣登《麻省理工科技评论》发布的2021年“全球十大突破性技术”名单榜首。

如今，不少地区选择“与病毒共存”，我国也已实现病例“动态清零”。若新冠肺炎疫情消退，mRNA新冠肺炎疫苗市场必然随之萎缩，mRNA技术本身是会“昙花一现”，还是在其他领域继续“大显神威”呢？

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预防性疫苗仍是主导

较传统疫苗来说mRNA疫苗的优点包括更好的疗效、更快的生产速度以及能够快速应对菌株变化。因此，预防性疫苗在最近几年仍将是mRNA领域的主导。

目前mRNA行业的研发活动主要集中在预防性疫苗，77%的mRNA公司至少有一种预防性疫苗正在研发中。

除新冠病毒疫苗外，多家单位陆续开展了流感、狂犬、巨细胞、呼吸道合胞病毒等多项mRNA预防疫苗的临床研究。CureVac公司研制的狂犬疫苗CV7202（脂质体纳米颗粒递送），受试者抗体阳转率为100%。临床前研究显示，该疫苗对小鼠和猪表现出了良好的免疫原性和保护效果，皮下免疫显示与已上市的Rabipur疫苗具有类似的效果。

mRNA技术也可以应用于流感疫苗。由于流感病毒的血凝素和神经氨酸酶极易发生变异，而且缺乏可以有效对抗此种突变病原体的广谱性疫苗，ModenaTX公司以脂质体纳米颗粒为载体，率先完成了H10N8和H7N9流感疫苗的Ⅰ期临床试验，结果显示mRNA疫苗对甲型流感具有明显的预防保护作用，且在人体内具有较强的免疫原性、较好的安全性和耐受性。

根据印度研究公司Roots Analysis的数据，出于mRNA疫苗在新冠疫情中的“赫赫战功”，2020年全球对mRNA疫苗和药物开发企业的投资超过52亿美元，接近2019年的10倍。短期内，mRNA市场还是由新冠肺炎疫苗占据主导地位，但随着对新冠肺炎疫苗需求的减少，预计其市场规模会下降。

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抗肿瘤研究值得关注

mRNA疫苗治疗肿瘤的原理主要为利用外源的mRNA表达肿瘤相关抗原，不仅诱导体液免疫，更能诱导特异性T细胞应答，并进一步产生获得性免疫来特异性杀灭肿瘤细胞。早期的研究已经证实了外源mRNA可以在体内有效表达，且mRNA肿瘤疫苗相对安全，因为其不会插入到患者的核基因组，也不会导致基因重组。

mRNA肿瘤疫苗领域正在迅速发展。基于相关临床前研究的积累，近几年已经有多项mRNA肿瘤疫苗开展临床试验。

2015年，赛诺菲与BioNTech公司强强联合，充分发挥双方研发优势，发现和开发5种潜在的mRNA肿瘤免疫疗法。根据协议，赛诺菲将向BioNTech支付6000万美元的预付款及近期里程碑款项。在每一款研发产品中，BioNTech还将获得3亿美元的研发、监管和销售款项。2019年1月，赛诺菲对BioNTech进行了8000万美元的战略投资。据统计，BioNTech的临床管线共有mRNA药物/疫苗19个，其中7个已进入临床阶段。其中，与基因泰克联合开发的个体化mRNA肿瘤疫苗iNeST（BNT122）和免疫检查点抑制剂联用治疗转移性黑色素瘤进展最快。

由Moderna公司设计的mRNA-4157是一种编码20种不同抗原的新抗原疫苗，可用于治疗某些实体瘤。CureVac也有14个候选药物，其中9款候选药物已经进入了临床阶段。其中针对黑色素瘤等的肿瘤疫苗CV8102、针对非小细胞肺癌的肿瘤疫苗CV9202均已进入临床Ⅰ期。

值得注意的是，多家公司和研究机构已将重点放在个性化mRNA疫苗上，即根据患者的各种肿瘤特征设计个性化的高敏感性mRNA肿瘤疫苗。例如，由罗氏公司开发的个体化肿瘤疫苗RO7198457被设计用于治疗局部晚期肿瘤或转移性实体瘤的患者。

但是，要释放个性化癌症疫苗市场潜力，需要解决制造和商业双重的挑战。个性化癌症疫苗需要较长的制造交货时间（通常为4周到3个月），这比CAR-T细胞疗法（通常为2周）要长得多。

值得期待的是，将mRNA肿瘤疫苗与其他类型的抗肿瘤疗法（例如手术、化疗、放疗和ICI）结合使用可以更有效地激活抗原特异性效应T细胞，因此联合治疗可能成为克服肿瘤免疫抑制的理想解决方案。

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治疗性药物尚存局限

治疗性药物将是mRNA药物的机会性领域，涉及许多适应症，但尚不清楚它们是否比其他治疗方式更具有临床优势，并且有很高的临床风险。

mRNA理论上可以合成任意一种蛋白，可作为蛋白质补充或替代疗法治疗多种疾病。但由于需要mRNA靶向表达和重复给药，甚至是全身给药，对安全性要求更高。目前，mRNA蛋白补充治疗已经进入临床阶段，通过递送mRNA，在体内表达补充蛋白质，可用于治疗如2型糖尿病、心衰、甲基丙二酸血症和囊性纤维化等不同的疾病。

日本东京医科齿科大学教授位高启史等人正在研究通过mRNA在人体内生产能促进软骨形成的蛋白质以治疗变形性关节炎的疗法；也有研究团队通过向实验鼠大脑中输入mRNA成功编辑了基因组，为治疗阿尔茨海默病做出了新的尝试。

但与标准重组蛋白策略相比，mRNA平台可能面临一些技术挑战，且在短期内很难有明确的解决方案，包括缺乏器官选择性、潜在的频繁递送需求和高免疫原性。而对于遗传疾病和罕见疾病，mRNA疗法可能需要与基因疗法竞争。但基因疗法在遗传疾病方面处于更先进的临床阶段，可以为患者提供更持久的治疗性蛋白质供应。

Nature Reviews Drug Discovery发表的一篇关于mRNA技术市场演变的文章，对全球mRNA药物的布局和市场情况进行了介绍。文章介绍，2020年是mRNA技术平台取得重大突破的一年。截至2019年底，5家专注于mRNA技术的上市公司总市值约为150亿美元。到2021年8月，这一数值已超过3000亿美元。

mRNA技术因为新冠疫苗而备受公众关注，但这种关注在某种意义上掩盖了此种技术更广泛的医学意义。mRNA生产工艺简单、合成快速、成本较低；且在细胞质中翻译而不进入细胞核，没有整合宿主基因组的风险；能够作为内源性抗原激活细胞毒性淋巴细胞反应，杀伤肿瘤细胞和病原体，是疫苗的绝佳选择；能够翻译出目标蛋白，可作为缺陷蛋白的蛋白替代疗法。这些优点都让mRNA治疗成为十分有前景的治疗方式。随着增强核酸稳定性和递送系统等技术的进步，越来越多的mRNA技术产品会落地推广应用，mRNA药物有潜力成为一种具有竞争力的广泛应用方式。

但同时要看到，当前体内精准靶向递送mRNA仍是难点。mRNA药物在动物模型和临床应用的安全性和有效性数据差异较大，mRNA及递送组分的潜在毒性可能引起的不良反应不容忽视。

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