Enfortumab vedotin（EV）是一种抗体药物偶联物（ADC），是研究者开发的首个靶向nectin-4蛋白的药物。
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021年7月，EV获FDA批准用于既往接受过PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）和含铂化疗的复发或难治性晚期/转移性尿路上皮癌患者。
Nectin-4靶向药物的开发还处于起步阶段，除了EV，其他药物处于临床前阶段或非常早期的临床开发阶段。研究者对这一靶点的浓厚兴趣反映了nectin-4在多种恶性肿瘤中的潜在致癌作用。
Nectin-4或具有抗肿瘤免疫作用，多种药物在研发
Nectin蛋白家族可通过与包括TIGIT（具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体）在内的免疫检查点受体相互作用。研究者认识到nectin蛋白在抗肿瘤免疫反应中也发挥一定的作用。
大多数正在进行的nectin-4靶点相关的临床试验都涉及EV及其与免疫检查点抑制剂（ICI）联合的潜在协同作用，其他几项在实体瘤中的新药研究见下表。
表 正在进行的Nectin-4靶点相关临床研究
理想的靶标
“Nectin”来源于拉丁语necto，意为“连接”，nectin是一种细胞粘附分子，它在相邻细胞之间形成物理连接，对于实现细胞间通讯、迁移和其他重要细胞过程至关重要。
在4种人类nectin蛋白中，nectin-4的独特之处在于其表达主要局限于胎盘和胚胎组织。重要的是，与正常成人组织相比，多个类型肿瘤细胞nectin-4高表达。
有两项研究分别显示，60%膀胱癌样本和34%上尿路尿路上皮癌样本可见中高水平nectin-4蛋白表达。在上尿路尿路上皮癌中，nectin-4蛋白高表达与疾病进展明显升高（P=0.03）和癌症特异性死亡率（P=0.04）相关，并且nectin-4是高危患者疾病进展的独立预测因子（HR=3.32，P=0.03）。
Nectin-4在多个癌种中过表达，包括乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、肺癌、肝癌和甲状腺癌。研究提示，nectin-4的表达是多个瘤种的不良预后因子。但是，临床有效性尚未完全确定。
在某些瘤种中，nectin-4高表达与肿瘤大小、等级和侵袭性以及患者存活率降低相关。此外，nectin-4过表达也可能与化疗耐药有关。最近的一项研究还表明，BRAF抑制剂耐药黑色素瘤细胞中nectin-4表达上调。
目前，晚期尿路上皮癌患者的一线治疗标准是铂类化疗，但是，相当多患者不适合化疗。PD-L1阳性晚期尿路上皮癌患者可以选择免疫治疗，但只有少数患者会出现持久反应，此外，免疫治疗在内脏转移患者中的有效率也很低。
因肿瘤细胞的特异性表达，nectin-4已成为一个极具前景的治疗靶点。目前nectin-4相关药物开发的主要聚焦于晚期尿路上皮癌。
尿路上皮癌患者的新选择
EV，由连接子将nectin-4靶向单克隆抗体和破坏微管的细胞毒药物MMAE偶联而成（下图）。一旦EV中的nectin-4抗体成分与膜上的nectin-4结合，EV就会被吸收进入到细胞中，而连接子将被溶酶体溶解，释放出的MMAE将与微管结合，破坏微管组装并驱动细胞周期停滞和细胞凋亡
图 EV结构与组成
基于EV-101和EV-201研究，2019年EV获FDA批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。
EV-101是EV用于经治晚期实体瘤的1期剂量递增和剂量扩展研究。队列A中，患者在每周期（28天）的第1、8和15天接受EV单药治疗，剂量递增至1.25mg/kg。队列B在尿路上皮癌、非小细胞肺癌或卵巢癌3个患者群体中进行了剂量扩展。队列C探索了转移性尿路上皮癌患者免疫治疗进展后进行EV剂量扩展的疗效。
在接受EV（1.25mg/kg）治疗的112例转移性尿路上皮癌患者中，总缓解率（ORR）为43%，中位缓解持续时间（DOR）为7.4个月，中位总生存期（OS）为12.3个月。在所有患者亚组中均观察到类似的有效率，包括75岁及以上患者、肝转移患者和上尿路疾病患者。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是皮疹、周围神经病变、疲劳、脱发和恶心，主要为1级或2级不良事件。
EV-201是一项II期单臂试验，转移性尿路上皮癌患者既往接受过铂类化疗和ICI（队列1）或仅接受过ICI（队列2）治疗。患者在每周期（28天）的第1、8和15天接受EV治疗（1.25mg/kg）。Nectin-4阳性不是入组必要条件，但在入组的120个患者样本中，nectin-4表达均为阳性，中位IHC评分为290。
队列1（n=125）患者的ORR为44%，其中，12%患者达到完全缓解（CR），中位DOR为7.6个月。在亚组患者中观察到类似的ORR，包括肝转移亚组。最常见的TRAE是疲劳、脱发、食欲下降、味觉障碍和周围神经病变。队列2（n=89）的结果显示，中位随访13.4个月时，ORR为52%，其中，20%患者达到CR。
EV获得全面批准
EV的疗效在III期随机研究中得到了进一步证实。EV-301纳入既往接受铂类化疗和ICI治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（n=608），在每周期（28天）的第1、8和15天给予患者EV或每周期（21天）的第1天给予研究者选择的化疗（多西他赛，n=117；紫杉醇，n=112；或长春氟宁，n=78）。
中位随访11.1个月时，与化疗相比，EV可显著改善患者OS和无进展生存期（PFS），EV组和化疗组的中位OS分别为12.88个月和8.97个月（HR=0.70，P=0.001），中位PFS分别为5.55个月和3.71个月（HR=0.62，P<0.001），EV组和化疗组的ORR分别为40.6%和17.9%（P<0.001），CR率分别为4.9%和2.7%。
2021年ESMO大会上的更新结果显示，EV同样可使难治性亚组患者取得生存获益，包括65岁及以上、肝转移、上尿路疾病以及对ICI治疗不应答患者。
目前正在进行多项临床研究，研究人员正在评估EV用于转移性尿路上皮癌（EV-302；NCT04223856）一线治疗的疗效，以及EV用于围手术期（VOLGA；NCT04960709和EV-304；NCT04700124）的疗效。
EV-103是一项I/II期临床研究，旨在评估EV单药或联合其他药物用于晚期尿路上皮癌的疗效。2年多的随访结果显示，EV+帕博利珠单抗用于45例不适合顺铂治疗的晚期尿路上皮癌一线治疗时，ORR达到73.3%，其中，17.8%患者达到CR，中位DOR为25.6个月，中位PFS为12.3个月。在肝转移患者中，ORR为57.1%。最常见的TRAE是周围神经病变、疲劳和脱发。
基于此，该联合疗法获FDA突破性疗法认定，用于不适合顺铂治疗的晚期尿路上皮癌的一线治疗。
nectin-4的免疫调节作用
另外，nectin家族成员在免疫调节中的作用也得到认可。几种nectin和nectin样（Necl）分子作为共刺激配体和共抑制免疫检查点受体，近年来，nectin家族成员的研究已扩展这些受体，最著名的是TIGIT。
TIGIT是一种在多种免疫细胞类型表面表达的共抑制免疫检查点受体，具有免疫抑制功能。除了共刺激受体CD226，TIGIT还形成了一个类似于CD28/CTLA-4的检查点通路。TIGIT的配体包括CD112（也称为nectin-2）和CD155（Necl-5）。
TIGIT已成为下一代免疫检查点抑制剂的潜在靶标。几种靶向TIGIT的药物正在临床开发中，包括tiragolumab（MTIG719A）和vibostolimab（MK-7684)）。最近的一项研究显示，nectin-4可作为TIGIT的新型配体。与其他TIGIT配体不同的是，nectin-4似乎只与TIGIT结合。这种相互作用被证明可以抑制自然杀伤细胞的活性。
除了在肿瘤靶向方面提供特异性外，nectin-4靶向疗法还具有免疫治疗特性。大多数正在进行的EV和新型nectin-4靶向疗法的开发都探索了与ICI联合的效果，以期产生协同作用。
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