ppc医学(创新迎来新拐点｜研发客临床年会首日精粹)

执著阿坤

2022-04-27 08:52:00

中国生物医药创新从无到有，从有到优，从优到精，正进入新的创新拐点：是first in class还是fast follow？是授权引进还是源头创新？如何解读CDE《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》？在2021年接近尾声之时，上述这些问题仍被乐此不疲的讨论着。

从11月10日开始的三天里，第五届研发客临床年会暨第13届ChinaTrisls高峰论坛迎来逾100名讲者互动所产生的智慧盛宴——这些思考和洞见将更理性、缜密地为行业创新的未来发展之路贡献深思熟虑的参考。中国生物医药将迎来高质量、差异化、专业化和精细化的新拐点时代。

大会首日的四个会前论坛，分别围绕细胞治疗开发、临床试验设计与统计、国际多中心临床策略以及早期临床试验策略四大方向展开讨论。

1 细胞治疗开发

随着复星凯特和药明巨诺各有一款细胞治疗产品获批，今年也被称为中国细胞治疗的元年。PPC佳生主办了名为“共同探讨细胞治疗开发的未来，释放全部潜力”的研讨会。参与讨论的嘉宾们分享了中国细胞疗法在药物临床开发阶段的现状，细胞疗法在血液瘤和实体瘤方面的新思考、突破以及在临床试验方面遇到的挑战。

PPC佳生高级医学总监高阳做了“CAR-T细胞治疗临床开发关键考量”的主题演讲。她提到了CAR-T疗法的毒性管理，通过预防性给药、医生和患者教育，从早期症状中发现毒性，来规避CAR-T疗法引起的细胞因子风暴和神经毒性。此外，她认为可以通过联合用药、改良CAR-T结构、使用异体CAR等方式来突破CAR-T疗法的耐药机制。

PPC佳生项目管理和运营高级总监贾楠做了“细胞治疗临床研究的执行和质量管理”的主题演讲。他提出了细胞治疗的链条式管理。细胞治疗与传统治疗最大的区别在于个体化，原材料来自患者自身或供者。如何满足GMP要求，需要从细胞单采这一阶段就开始做好管理。方案设计是否合理、符合临床操作、单采点是否能满足医疗操作和生产工厂的要求，整个过程的安全性管理、疗效管理非常重要。

PPC佳生统计副总监许根宁探讨了CAR-T细胞治疗临床试验的统计学考量。许根宁博士以Kymriah和Yescarta这两个最近在中国获批的CAR-T疗法为例，分析了CAR-T疗法临床试验中的统计学考量：在Kymriah的两项单臂研究设计中，使用了alpha支出函数来定义停止边界；Yescarta在中国开展了桥接研究，该研究进行了两阶段设计，样本量共72人的Cohort1部分，在入组20名受试者后进行中期无效性分析，入组50名时开展中期有效性分析。

原启生物首席运营官陈丽娟分享了CAR-T治疗实体瘤的突破性发展策略。她提到，CAR-T目前在实体瘤治疗方面的临床项目靶点的重复性还比较高，需要在CAR-T的设计上做出调整来针对更多的靶点，使其杀伤力更强且能够克服肿瘤微环境，同时减低毒性。

瑞顺生物的董事长兼首席科学官杨黎明分享了开发通用性免疫细胞产品的主要技术路线，并重点介绍了DNT细胞。DNT细胞是成熟T细胞的一种亚型，表达CD3分子，但不表达CD4、CD8、CD56以及iNKT细胞表面分子。DNT细胞通过细胞表面受体，以MHC非限制性的方式特异性识别肿瘤细胞，分泌一系列细胞因子实现对肿瘤细胞的杀伤，但不引起移植物抗宿主病和移植排斥。他认为，开发现货通用型DNT细胞疗法潜力巨大。

2 临床试验设计与统计

今年国家药品审评中心（CDE）发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》，药品开发的临床价值以及患者获益被提上新的高度。本届研发客临床年会统计论坛也就如何设计临床试验来满足患者需求进行详细讨论。专家们均认为研究中需要采取恰当的方法，从患者需求出发，确保研究设计合理，并保证受试者安全。

北京大学第一医院医学统计室主任姚晨在线做了 “以患者为中心的临床试验设计与统计”的主题分享：将临床研究从产品为中心转向患者为中心，患者的声音将被纳入到新药研发的各个阶段，并在研究结果报告中以具体指标反映。他认为，美国FDA已发布4份指南，为以患者为中心的研究设计提供方法学参考，未来这一概念也会在中国得到发展。

泰格医药首席统计学家魏朝晖分享了对FIH（首次人体研究）拓展队列研究的一般性考量。她认为，在FIH中开展拓展队列研究，优势在于可以加快新药研发速度，但同时也面临诸多挑战，其中之一是安全性数据如何能被及时地评估，从而减少受试者风险，因此建立高效快速的安全性评估机制是必须的。若希望釆用扩展队列的数据进行上市申请，与监管部门的沟通尤其重要，不仅要符合特殊审批或加速审评条件，而且有良好的数据质量的保证，合理的样本量设计。扩展队列不仅要有“无效/不可接受毒性”终止标准，队列还应为进一步研发提供足够的抗肿瘤活性的信息。所以，应根据各队列的研究目的，灵活设计各自的操作路径。

空军军医大学卫生统计教研室主任夏结来在线分享了基于指导原则的临床试验统计学设计。他提出，在临床研究过程中，要时刻考虑偏倚的影响；需严格根据监管部门发布的指南，保证研究结论完整、真实、可靠；坚持以患者为中心，以临床价值为导向。

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南京医科大学统计学教授陈峰提到了ICH E9(R1)实施中的挑战与机遇。他指出，临床研究过程中会产生各种伴发事件，且这些事件发生无法通过事先随机化达到两组均衡。ICH E9(R1)的发布为解决伴发事件提供了相应的指导原则。国内也将在明年1月执行ICH E9(R1)，因此申办方要在设计阶段尽量全面考虑研究中可能出现的伴发事件，评价其对结果的影响，提出相应的处理伴发。并使用估计目标框架撰写临床试验方案。

3 国际多中心临床研究策略

越来越多药企近年来加入出海大军。在国际化趋势下，中国创新药如何在早期加入全球开发中？这一话题涉及多元的影响因素。在“创新药国际多中心临床的策略与规划”这场研讨会上，不同领域的专家从开发全流程中的不同环节，包括医学顶层设计、临床药理、生物标志物、临床样本物流运输和数据管理，分享了国际多中心临床开展的一些要点。

锐得麦医药首席执行官付萌在线加入了讨论。她认为，启动国际多中心临床需要关注一些重要的层面，比如有力的规划，确保每个人理解他们的角色和责任，团队和临床中心间的沟通是流畅的，启动之初就要考虑到地区差异问题，定期审查和评估培训和质量等。

锐得麦医药董事长操先华认为，在早期探索阶段进行整合型国际多中心临床试验的设计，清晰回答PK、PD、人种差异等问题，以此支撑在多个国家获批上市，这是开展国际多中心临床的最优道路。

同样在线参加讨论的中关村国际进出口物流中心首席执行官龚翔认为，开展国际多中心临床，将海外临床方案落地中国时，一定要考虑到中国特色的监管，这能够最大程度地避免供应链中物料问题影响临床试验进展。通过将药监局、卫健委、海关等各部门联合起来形成协商机制可以解决相应的问题。

至本医疗高级副总裁王维峰认为，很多生物标志物的发现跟临床中的探索研究有关，想要开发更多biomarker或者优化临床研究，开展一些探索性研究必不可少；另一个重要的优化方式是临床基因组学数据的积累。

锐得麦医药临床运营总监何为介绍了国际多中心数据管理的要点，包括了解各国法规和实践；具备完整的SOP；拥有技术平台；拥有专业的数据管理团队；注重各项计划制定，高效沟通；严控风险，把握质量。

4 创新药早期临床研究策略

在“赢在起点！创新药早期临床研究策略论坛”上，围绕早期探索性临床研究中的瓶颈和痛点，各位专家对早期临床研究的各项指导原则进行了详细解读，分享了新药研发的早期临床研究策略和临床运营的实操经验。

泰格医药联席总裁吴灏表示，只有在早期做足研究，才能减轻后期临床的压力，提升新药研发的效率和成功率。

泰格医药科学事务部副总裁时岚从单臂试验、联合用药、MRCT、适应性设计四个方面分享了新政下的抗肿瘤药物临床研发策略，例如单臂试验结果用于注册申请，是一种有条件的加速批准策略；必须开展以患者为核心的联合治疗；国际多中心临床试验参考E5（R1）和E17；以及Keytruda药物在I/IIa/IIb期的无缝试验如何设计。

未能来研讨会现场的中国药科大学教授杨劲录制了视频，对最新的临床药理相关指导原则进行解读。他表示，新药研发的成功率低，尤其II期临床试验的成功率只有26.5%，是探索性临床研究中的死亡峡谷。他认为探索性临床需要探索4个“right”，分别是正确的适应症，正确的处方，正确的人群分层，正确的剂量选择。药物研发过程要有价值驱动逻辑，以及已知风险的控制逻辑。

上海临港经济开发集团生物医药产业首席顾问马璟对基因及细胞治疗产品的非临床研究要求进行了解读，非临床研究需要分阶段逐步推进，并且充分考虑临床风险和获益，要考虑受试者要求、相关动物种属、受试物分析、药代动力学、毒理学等多个方面。

泰格医药早期研发项目总监应晓薇详细梳理和解读了基因及细胞治疗政策法规，比较细胞治疗作为药品和第三类医疗技术的两个监管路径。同时分享早期临床的实操经验，例如细胞治疗药IIT数据用于申报注册过程中的转化技巧，伦理前置事宜策略，安慰剂对照与细胞治疗药如何保持相对盲态，细胞治疗研究延长期的设计和执行操作方案等。