说起胰岛素，想必大家都不陌生。作为人体内唯一具有降血糖作用的激素，胰岛素分泌绝对或相对不足，是造成糖尿病的重要原因。
我们都知道，胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，对于一些胰岛β细胞功能几乎完全丧失的患者，他们只能依靠注射外源胰岛素来维持体内血糖水平的稳定。但外源毕竟比不上自身分泌，再加上很多患者无法严格规律注射，真正能很好地维持血糖水平的患者并不多。
胰岛移植是胰岛功能丧失患者的另一个选择，但既然是手术便会存在风险，而且目前仍不能保证一定可以移植成功，所以也鲜有患者选择胰岛移植。因此，科学家们便考虑，如果人体内现有的其他细胞，经过诱导后也能分泌胰岛素，那不就能完美解决问题了？
近日，来自以色列魏兹曼科学研究所的Shalev Itzkovitz教授团队及耶鲁大学的Liza Konnikova教授团队联手，试图寻找到新的可分泌胰岛素的细胞。
他们对人类胎儿肠道细胞进行了单细胞测序，发现在胚胎时期，胎儿的肠道K/L细胞存在胰岛素基因的表达。胎儿出生后，胰岛素基因的表达便消失了。
相关工作于近日发表在《自然·医学》杂志中[1]。
论文封面截图
实际上，已经有研究发现，人类胰腺和小肠有着共同的组织起源，在孕期（GA）5周的胚胎中，胰腺和小肠一起从前肠-中肠边界开始发育[2]。肠道内分泌细胞与胰岛内分泌细胞的分泌机制也十分类似[3]。因此，研究人员认为，肠道细胞或许能具有分泌胰岛素的潜力。
我们已经知道，成熟的肠道细胞中不存在胰岛素基因的表达。因此，研究人员对4例孕20周左右的胎儿肠道样本和2例新生儿肠道样本进行了单细胞水平RNA测序。经过测序，肠道细胞被分为了11个亚群，其中胎儿组的肠道内分泌细胞群中发现了胰岛素基因（INS）的高表达。
然而，肠道内分泌细胞种类繁多，为了研究具体是哪类细胞在表达胰岛素基因，研究人员又对肠道内分泌细胞进行了重新聚类分析，发现胰岛素基因主要表达在胎儿肠道K/L细胞中。37个肠道K/L细胞中有9个表达胰岛素基因。
肠道细胞及肠道内分泌细胞单细胞测序结果
肠道K/L细胞包括K细胞和L细胞，在单细胞测序中，这两种细胞通常被聚类成一个亚群。肠道L细胞能够分泌GLP-1（胰高血糖素样肽-1），激活GLP-1受体能够促进胰岛素释放。
虽然肠道L细胞与胰岛素分泌关系密切，但在此之前并没有发现L细胞能够表达胰岛素基因。为了进一步验证这一现象，研究人员对胎儿肠道组织和新生儿肠道组织分别进行了单分子荧光原位杂交（smFISH）。
结果发现，14例胎儿组织样本中有4例（INS+细胞）观测到了胰岛素mRNA和蛋白质的高表达，而所有新生儿组织样本中均未观测到胰岛素mRNA和蛋白质表达。与胰岛β细胞类似，INS+细胞显示出明显的细胞内极化（胰岛素mRNA表达定位于细胞的顶侧，胰岛素蛋白质表达定位于细胞的基地侧）。
胎儿肠道组织中胰岛素基因及蛋白的表达
虽然在胎儿肠道组织中观测到了胰岛素基因的高表达，但目前这些细胞在胚胎发育及胰岛素合成分泌过程中所承担的具体功能仍不得而知。
Itzkovitz和他的同事们推测，由于并不是所有的胎儿肠道样本中都检测到了INS+细胞，因此它们可能并不具备必要的生理功能。
但毋庸置疑的是，这些细胞的发现极大的推动了我们对胰岛素的认识。或许有一天，这些休眠的胰岛素生产程序将在糖尿病患者身上被唤醒，从而使一些糖尿病患者得到真正意义上的治愈。
参考文献：
1.Egozi A, Llivichuzhca-Loja D, McCourt BT, Bahar Halpern K, Farack L, An X, Wang F, Chen K, Konnikova L, Itzkovitz S. Insulin is expressed by enteroendocrine cells during human fetal development. Nat Med. 2021 Dec;27(12):2104-2107. doi: 10.1038/s41591-021-01586-1. Epub 2021 Dec 9. PMID: 34887578.
2.Jennings RE, Berry AA, Strutt JP, Gerrard DT, Hanley NA. Human pancreas development. Development. 2015 Sep 15;142(18):3126-37. doi: 10.1242/dev.120063. PMID: 26395141.
3.Habib AM, Richards P, Cairns LS, Rogers GJ, Bannon CA, Parker HE, Morley TC, Yeo GS, Reimann F, Gribble FM. Overlap of endocrine hormone expression in the mouse intestine revealed by transcriptional profiling and flow cytometry. Endocrinology. 2012 Jul;153(7):3054-65. doi: 10.1210/en.2011-2170. Epub 2012 Jun 8. PMID: 22685263; PMCID: PMC3440453.
责任编辑丨BioTalker
