编者有话说
目前新冠肺炎的致病机制尚未阐明，但已有初步研究推测该新型病毒很可能是通过与人呼吸道和肺组织中的血管紧张素转换酶2相结合，继而引发一系列瀑布反应导致肺炎。近期，《中华高血压杂志》在线发表栏目连续刊发了新冠肺炎相关专题，引起了许多专家的关注。
今天，我们再次探讨这个话题，作者来自南昌大学第二附属医院心血管内科的陈硕等；文章从ACE2的生物学特性、ACE2与新冠肺炎及高血压的关系、ACE2在人体肺组织中的表达情况等方面进行了论述，文中表1还汇总和罗列了“降压药物对ACE2表达水平和（或）活性的影响”的相关内容，值得阅读和学习！
另外，文中还引用了Lancet杂志[Lancet，395 (10224), 565-574，2月22日在线发表]以及Int J Occup Environ Med杂志[Int J Occup Environ Med, 11 (2), 65-71，2月5日在线发表]的相关内容，同样值得链接阅读！
（以上内容仅代表编者个人观点）
血管紧张素转换酶2和新型冠状病毒肺炎的关系及降压药物对血管紧张素转换酶2的影响
陈硕1，王雨1，胡铭1，鲍如意1，董一飞1,2
1 南昌大学第二附属医院心血管内科
2 江西省分子医学重点实验室
基金项目：
江西省科学技术厅重点研发项目一般项目（201-71BBG70088）；
江西省“5511”科技创新人才项目（20165BCB180-20）
正文
国际病毒分类委员会将新型冠状病毒命名为“SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）”，我国国务院联防联控机制将SARS-CoV-2感染的肺炎统一称为“新型冠状病毒肺炎”（新冠肺炎）。通过疫情早期确诊的5例患者获得的全长SARS-CoV-2基因组序列进行分析，发现其与严重急性呼吸综合征病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-Cov）均属冠状病毒，全基因组序列相似性为96%[1]。据前期报道，新冠肺炎死亡病例中60.9％合并高血压[2]。且最近对全国31个省522家医院的1 099例新冠肺炎患者的数据分析显示，23.2%的患者伴有基础疾病，其中合并高血压的比例最高，占总人群的14.9%[3]。目前SARS-CoV-2的致病机制尚未阐明[4]，但已有初步研究推测该新型病毒很可能是通过与人呼吸道和肺组织中的血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)2相结合，继而引发一系列瀑布反应导致肺炎[5]。现就ACE2与新冠肺炎的关系及常用降压药物对ACE2的影响做一综述。
1 ACE2的生物学特性
早期研究显示ACE2与ACE具有42％同源性，其基因位于X染色体(Xp22)，长约3.4 kb，ACE2蛋白是一种含锌的羧基金属肽酶，含有806个氨基酸[6]。与ACE相同，ACE2也是膜结合型胞外酶。最初认为ACE2只分布于心脏、肾脏和睾丸中[7]，但近来发现，ACE2也表达在肺、肝脏、脾 、脑、肠道、胎盘、心脏等许多组织器官中，且其组织分布具有器官特异性，主要表达于肾脏、心血管及胃肠道系统，而在肺脏、中枢神经系统及淋巴组织中表达水平较低[8-10]。在肾素血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)中（图1[11]），ACE2能以血管紧张素（angiotensin，Ang）I和Ang II作为底物，间接或直接生成七肽Ang(1-7)。间接途径是由Ang I 降解成Ang（1-9），随后Ang（1-9）被ACE或中性肽链内切酶（neutral endopeptidase，NEP）裂解生成Ang(1-7)。而直接途径是以Ang II作为底物，由ACE2催化直接生成为Ang(1-7)。但是直接途径生成Ang(1-7)的效率远高于间接途径，并且直接途径不被血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)类药物所阻断。生成的Ang(1-7)可进一步与Mas受体结合，使血管舒张，对抗AngⅡ收缩血管作用，从而构成ACE2 - Ang(1-7) - Mas轴，具有扩张血管、抗炎、抗增殖、保护内皮等作用[12]。
注：Ang ：血管紧张素；AT1受体：血管紧张素Ⅱ1型受体；AT2受体：血管紧张素Ⅱ2型受体；AT3受体：血管紧张素Ⅱ3型受体；AT4受体：血管紧张素Ⅱ4型受体；NEP：中性肽链内切酶；ACE：血管紧张素转换酶。
图1 肾素血管紧张素系统[11]
2 ACE2与新冠肺炎的关系
2.1 ACE2可能是SARS-CoV-2的细胞受体SARS-CoV-2外表面有一个个凸起的蛋白质，被称为Spike蛋白，既往已有研究显示ACE2是SARS-Cov、NL63的感染受体[13]，ACE2基因敲除小鼠更能抵抗SARS-CoV的感染，ACE2 抑制剂也可以阻碍 SARS-CoV 的复制[14]。最近Xu等[15]研究表明SARS-CoV-2的Spike蛋白一旦与人气道表面接触，就会与敏感细胞的表面受体结合，介导病毒进入靶细胞进一步复制，并指出ACE2可能是该病毒的感染媒介。他们还发现SARS-CoV-2与ACE2的结合强度虽不及SARS-CoV与ACE2的结合强度，但仍远高于病毒感染阈值[15]，但随后Wrapp等[16]进一步研究却发现SARS-CoV-2与人类受体ACE2的结合力是SARS-CoV的10～20倍，可以解释为何其传播力比SARS-CoV强。Zhou等[17]进行的病毒感染性试验中发现SARS-CoV-2必须通过ACE2才能进入HeLa细胞。Wan等[18]也发现SARS-CoV-2 受体结合基序(receptor-binding motif, RBM)中的几个关键残基(尤其是Gln493)与人类ACE2存在密切的相互作用。基于上述证据链的一个推论是：ACE2很可能是SARS-CoV-2的细胞受体，但是否是唯一的细胞受体还有待进一步的研究。
2.2 ACE2在病毒性肺炎导致的急性肺损伤（acute lung injury, ALI）、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）中的作用许多因素可导致ALI和ARDS，例如病毒感染(SARS-CoV、H1N1、H5N1) [19-20]，其中也包括SARS-CoV-2[3]。在人肺组织中，RAS活性，ACE和Ang II水平本身较高，ACE2活性也相应升高以调节Ang II / Ang（1-7）比例的平衡[21-22]。高水平的Ang II可以增加血管通透性并诱导肺水肿[23-24]。近年来，已有证据表明，ACE2在ALI修复中起着关键作用[25-26]，当SARS-CoV进入人体后，首先与ACE2结合，导致该蛋白质降解，ACE2的数量减少，肺组织受到损伤，产生ALI[27]。研究还发现，SARS-CoV除了可感染Ⅰ型和Ⅱ型肺泡壁细胞或血管内皮细胞外，也可通过ACE2感染肺上皮祖细胞，因此可能会影响ALI后肺组织的修复[28]。Imai等[29]在吸入酸性气体和诱导败血症模拟ALI的动物模型中发现，肺中ACE2表达的缺乏可导致肺水肿加重，中性粒细胞浸润以及肺功能进一步恶化。他们同时还观察到，当将重组人ACE2蛋白注入小鼠体内时，具有催化活性的ACE2蛋白可以减轻野生型小鼠以及ACE2基因敲除小鼠的ALI症状，而突变、无催化活性的ACE2蛋白却无该作用[29]，提示功能性ACE2可保护肺免受急性损伤。尽管人们普遍认为ACE2在ALI和ARDS中起保护作用，而肺中功能性ACE2的缺乏可能是ALI和ARDS发病的原因之一，但其潜在机制仍不完全清楚。前已述及，Ang II是RAS功能的关键参与者，也是ACE2的主要底物。有大量研究旨在剖析ACE2参与ALI启动和发展的机制，尤其是ACE2的酶活性及其底物Ang II和其催化产物Ang(1-7)。Liu等[30]在大鼠ALI模型中发现，血浆和肺Ang II水平以时间依赖的方式显著增加，且氯沙坦可能通过抑制Ang II和AT1受体信号传导的活性而具有抗ALI 的作用。Yang等[31]也证明，肺中ACE2的缺乏使Ang II / AT1受体通路失活，从而加剧了H7N9病毒引起的ALI。Yu等[32]还报道了ACE2可以通过拮抗血管内皮中的血管内皮生长因子A降低ALI中血管通透性。Liu等[33]的最新研究也发现SARS-CoV-2感染患者的血浆Ang II水平显著升高, 并且与病毒滴度和肺损伤程度线性相关。并提出使用ACEI类药物或者AT1受体拮抗剂，可能会通过对AngⅡ的抑制作用，减轻肺组织的损伤[33]。以上这些研究表明，ACE2催化功能的减弱影响了肺组织RAS的平衡，从而导致炎症和血管通透性增强。同时也提示，ACE2可以作为ALI和ARDS的治疗靶点，但是临床研究数据结果并不一致，Khan等[34]发现ARDS 患者给予具有催化活性的重组ACE2 可降低Ang II水平，虽不会引起低血压，但会加剧呼吸抑制。
3 ACE2与高血压的关系
Crackower等[35]对高血压动物模型的研究表明，盐敏感的Sabra高血压大鼠(SBH/y)、自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)和有脑卒中倾向的SHR(SHR-sp)三种高血压大鼠模型肾脏中ACE2表达水平均降低。Zhang等[36]发现主动脉缩窄大鼠心肌ACE2和Mas受体的表达下降。与Wistar-Kyoto (WKY)大鼠相比，成年SHR肾脏ACE2基因及蛋白表达明显下降[37]。进一步通过缬沙坦干预，发现高血压诱导的血管重构可能与ACE2表达下调有关[38-41]。Soro-Paavonen等[42]发现高血压合并1型糖尿病患者的血清ACE2活性与收缩压呈正相关。此外有研究通过检测血清中ACE和ACE2活性，发现高血压患者ACE2活性高于健康对照组，这可能是由于组织上结合型ACE2脱落增加，释放到循环中的可溶形式的ACE2增多，促进组织中ACE2量的降低和Ang II的积累，从而导致高血压的发生、发展[43]。此外，在妊娠高血压患者的人体胎盘组织中人们发现ACE2和ACE基因表达明显增强，轻中度妊娠高血压患者的胎盘组织中ACE2 mRNA / ACE mRNA 比值升高，并且高于重度妊娠高血压患者[44]。这可能是在妊娠高血压早期阶段，ACE2 mRNA / ACE mRNA 比值升高是一种代偿机制，利于AngII的降解和促进Ang（l-7）的生成，从而起到改善胎盘功能的作用，随着疾病进一步发展，这种代偿功能会减退或消失，最终加剧妊娠高血压的进展[44]。
4 ACE2在人体肺组织中的表达情况
在正常人肺组织中，ACE2在II型和I型肺泡上皮细胞表达[45-46]。Zhao等[47]基于公共数据库和单细胞RNASeq技术，分析了正常人类肺部ACE2 RNA表达谱，结果表明，病毒受体ACE2的表达集中在少量的II型肺泡细胞中，更为重要的是这些II型肺泡细胞不仅表达病毒受体，还高表达其他二十多个与病毒复制和传播密切相关的基因，说明II型肺泡细胞细胞很可能是SARS-CoV-2的靶细胞；通过对比8个不同人种的正常肺组织中的43 134单细胞RNA测序的数据发现，0.64%的人类肺细胞表达ACE2，且80%以上都集中表达于II型肺泡细胞，令人意外的是，唯一一例亚裔（男性）标本的ACE2阳性细胞的比例为2.5%，远高于非洲裔和白种人（仅为0.47%），提示亚裔可能是SARS-CoV-2的易感人群[47]。此外，男性表达ACE2的细胞比例较女性更高[47]，但由于样本量较小（仅为8例），有待更大规模的人群数据来进一步验证。II型肺泡细胞高表达ACE2可为未来新冠肺炎防治策略的制定提供参考，如阻断ACE2蛋白以及表达ACE2的细胞消融治疗等。
5 降压药物对ACE2表达水平和（或）活性的影响
一些抗高血压药物已被证明可影响不同物种、组织和细胞中ACE2基因表达及ACE2的活性（表1）。
需要注意的是：
①ACE2基因表达和酶活性之间缺乏平行性。动物研究显示，单独应用赖诺普利时，心脏ACE2基因转录的增加并未引起ACE2活性的相应增加，而单独应用氯沙坦时，心脏ACE2 mRNA和心脏ACE2活性都增加，进一步应用氯沙坦联合赖诺普利时发现，与单独给予氯沙坦相比，ACE2活性却未见明显改变，但可消除ACE2 mRNA的增加，表明心脏ACE2 mRNA表达和ACE2活性增加之间缺乏一致性。该研究还显示ACEI治疗可以调控ACE2 mRNA生成，但其对ACE2活性和基因的表达调节作用可能还涉及更加复杂的信号传导机制[62]。
②ACE2表达水平与病毒攻击是不一致的。在高表达ACE2的心脏中并没有分离到SARS-CoV, 这提示病毒感染过程可能还需要其他受体或辅助因子[47]。尽管有研究显示，细胞ACE2 的表达量与SARS-CoV病毒Spike蛋白的结合力呈正相关，宿主细胞转染ACE2后，病毒的复制能力增加[63]，仍需要进一步的研究来阐明高血压药物是否会改变人体肺组织中ACE2的基因表达和活性，从而影响新冠肺炎的病情转归。
6总结
尽管目前关于SARS-CoV-2的发病机制尚未完全阐明，但由于SARS-CoV-2与SARS-CoV的高度同源性，有理由认为两种病毒可能共享相似的发病机制，ACE2在其中扮演着多面手角色，一方面介导了SARS-CoV-2感染，另一方面可能发挥对ALI和ARDS的保护作用；而对于可上调ACE2基因表达及活性的降压药物，一方面，可能会对ALI和ARDS产生保护作用，另一方面，也可能会加速SARS-CoV-2复制或增强SARS-CoV-2感染细胞的能力。但到目前为止，我们尚不清楚这些可上调ACE2基因表达及活性的降压药物对于SARS-CoV-2的易感性和患者预后的影响，尚需更多的基础和临床研究证实。因此，对于合并新冠肺炎的高血压患者中RAS阻断剂，包括AT1受体拮抗剂、ACEI用或不用的争议尚未有共识。新冠肺炎患者的血压管理应个体化，视具体情况而定。
(参考文献等登录www.zhgxyzz.cn在线发表栏目查阅)
收稿日期：2020-2-12 责任编辑：刘莉
文章来源：福医大附一医院中华高血压杂志
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